Ноябрь / 21 / 2018 / Среда
Домой / Интересное / У трудного рецепторного белка увидели структуру

У трудного рецепторного белка увидели структуру

Важный для эмбрионального развития рецептор отличается от своих коллег формой своего молекулярного кармана, которым он сидит в клеточной мембране.

Рецепторы в клеточной мембране взаимодействуют с сигналами из внешней среды, сообщая информацию о них молекулам внутри клетки. (Фото: Enzymlogic / Flickr.com)

Трансмембранная часть GPCR-белков – это семь спиралей, которые проходят через мембрану туда и обратно. (Иллюстрация: Wikipedia) 

Действие многих лекарств основано на том, что они связываются с тем или иным белком, влияя на его работу. Это может быть фермент или, например, белок-рецептор, который сидит на поверхности клеток и передаёт внутрь неё сигналы из окружающей среды.

Но чтобы не искать вслепую и гарантированно найти вещество, которое эффективно будет взаимодействовать с нужным белком, нужно знать структуру этого белка. И речь идёт не просто последовательности аминокислот в белковой цепи, а о пространственной структуре. Именно от трехмерной структуры, уникальной для каждого вида белковых молекул, зависят их функции – способность связывать какие-то соединения, способность ускорять биохимические реакции и пр.

Для изучения трехмерных «портретов» белков в молекулярной биологии есть целый спектр методов. Но белков на свете много, и не все они одинаково этим методам поддаются. Например, белки-рецепторы группы GPCR (G protein-coupled receptors – рецепторы, сопряжённые с G-белком). Их называют так потому, что они работают в паре с G-белком – внутриклеточным передатчиком сигнала; если рецептор сидит в наружной мембране, он (рецептор) ловит какую-то физико-химическую информацию из внешней среды и при этом у него меняется пространственная структура – разные части молекулы рецептора двигаются друг относительно друга. Рецептор пронизывает мембрану насквозь, так что если с ним что-то происходит, это чувствуют напарники с внутренней стороны мембраны – например, G-белок.

В организме человека насчитывают около 800 GPCR-рецепторов. По словам Петра Попова, сотрудника лаборатории структурной биологии Московского физико-технического института (МФТИ), 30–40% лекарственных препаратов работают как раз с GPCR-рецепторами. Структурные исследования этих белков необычайно важны, однако на сегодняшний день мы знаем структуры лишь около пятидесяти из них, причём большая часть из них относится к одной и той же подгруппе внутри класса GPCR – к подгруппе А. Если говорить о другой подгруппе – подгруппе F – то из неё до сих пор удалось справиться только с одним белком. Интерес же к подгруппе F подогревает то, что попытки создать лекарства, которые бы работали с белками из F, очень часто заканчиваются ничем.

Шифань Ян (Shifan Yang) из Шанхайского технического университета, Петр Попов и коллеги из других научных центров Китая и США взялись изучить структуру другого GPCR-рецептора из группы F – рецептора FZD4. Он играет важную роль в эмбриональном развитии, а мутации в нем связаны с несколькими наследственными заболеваниями.

Исследователи хотели узнать структуру трансмембранного домена FZD4, то есть той части молекулы, которая сидит прямо в мембране и передаёт сигнал от той части рецептора, что смотрит наружу, к той, что обращена внутрь, в цитоплазму. Чтобы узнать структуру этой трансмембранной части, нужно было закристаллизовать ее для рентгеноструктурного анализа. Но белок оказался при таких манипуляциях нестабилен. Чтобы его стабилизировать, авторы работы изменили в нем некоторые аминокислоты так, чтобы структура белка осталась прежней, но чтобы одновременно она стала более устойчивой к исследовательским методам.

В результате удалось расшифровать пространственную структуру трансмембранной части FZD4 и понять, почему на такие белки не действуют лекарства, созданные к похожим рецепторам. Та часть рецептора, которая погружена в мембрану, пронизывает ее несколько раз; в результате цепь белка образует в липидной мембране гидрофильный карман.

Подобный карман есть у множества рецепторов, и именно с карманом связываются разнообразные молекулы, в том числе и лекарственные. Но у FZD4, как говорится в статье в Nature, карман совершенно другой формы, и потому для него нужны особые лекарства. И, возможно, в ближайшее время как раз и появятся такие лекарства, помогающие против заболеваний, связанных с FZD4 и ему подобными белками.



Источник

Проверьте также

«Просто в России слишком жарко!» Туктамышева раскрыла секрет своего показательного номера

Фото: AFP 2018/ GEOFF ROBINS Чемпионка мира и Европы российская фигуристка Елизавета Туктамышева пошутила по …

«Не убьет Hyundai Creta»: Эксперт рассказал, почему не стоит покупать Toyota C-HR

Новый японский кроссовер имеет яркую внешность, и интересует отечественного потребителя, однако специалист утверждает, что данный …

«Сокрушитель» Creta и Sportage: Эксперт высоко оценил Geely Atlas

Специалист доступно объяснил, почему китайский внедорожник Geely Atlas лучше, чем его корейские конкуренты. Обзор проходил …

Белорусы больше не легионеры. КХЛ внесла соответствующие поправки

Белорусские хоккеисты официально перестали считаться легионерами в Континентальной хоккейной лиге (КХЛ). Соответствующие правки внесены в …

Рейтинг@Mail.ru